1977年,万梓良拍摄了武侠电视连续剧《三少爷的剑》,他在剧中出演谢晓峰一角,这也是万梓良的第一部作品。1979年,出演许鞍华执导的电影《疯劫》。
1985年,他主演了电视剧《薛仁贵征东》,并饰演了薛仁贵。1986年,他与郑裕玲、刘嘉玲、吴启华主演了电视剧《流氓大亨》,成为当时的收视冠军。
1988年,主演台湾导演蔡扬名的《大头仔》(又名《大哥大》),饰吴进成,获第二十五届台湾金马奖最佳男主角奖,次年获第三十三届亚太影展杰出演技成就奖。同年出演王家卫的《旺角卡门》,获第八届香港金像奖最佳男配角提名。
1990年,万梓良主演了电影《赌王》,他在影片中出演男二号“田中”。同年出演《兄弟珍重》,获第二十七届台湾电影金马奖最佳男主角提名。
1993年,万梓良在《龙兄鼠弟》中饰演一个偏执狂医生,经常对付饰演杀人犯的郑则士。这部作品也是香港TVB1993年度的台庆剧。
1997年,与郑伊健、陈小春主演了电影《古惑仔之战无不胜》系列,并在饰演了洪兴老大蒋天养。
20世纪90年代末万梓良在香港之演出开始减少,在1995年主演的《万里长情》是他在无线最后的作品。在剧中万梓良饰演李长旺,李长旺最终因为朋友的背叛背井离乡,过着为奴的生活。万梓良与周润发